Галактоземия — это семейство генетических нарушений, которые являются результатом нарушения способности организма метаболизировать сахарную галактозу; термин «галактоземия» буквально означает «слишком много галактозы в крови».
Немецкий врач Фридрих Гёпперт (1870–1927), впервые описал это заболевание в 1917 году и его причину как дефект метаболизма галактозы.
Галактоземия – проявляется в том, как организм обрабатывает простой сахар, называемый галактозой. Во многих продуктах присутствует небольшое количество галактозы. Это, прежде всего часть более сложного сахара, называемого лактозой, которая содержится во всех молочных и многих детских продуктах питания. Признаки и симптомы галактоземии являются следствием невозможности усвоения организмом галактозы для производства энергии.
Галактоземия: виды, симптомы, диагностика и лечение
Различные типы галактоземии включают:
- Классический и клинический вариант галактоземии (тип 1).
- Дуарте галактоземии.
- Дефицит галактокиназы (он же галактоземия типа 2).
- Дефицит эпимеразы (также известный как галактоземия типа 3).
Классический и клинический вариант галактоземии
Классический и клинический вариант галактоземии — редкие генетические нарушения обмена веществ. Пациент с классической галактоземией несёт вредные мутации в обеих копиях своего гена GALT, так что его кровь, по существу, не обнаруживает остаточной активности GALT. Пациент с клиническим вариантом галактоземии также несёт вредные мутации в обеих копиях своего гена GALT, но одна или обе мутации оставляют небольшое количество остаточной активности GALT. В подавляющем большинстве случаев мутации GALT в классическом и клиническом варианте галактоземии наследуются так, что оба родителя пострадавшего ребёнка являются носителями. Имеются редкие исключения.
Пациенты с классической галактоземией иногда описываются как имеющие генетический состав «G / G». Когда человек, который не имеет галактоземии, потребляет продукты, содержащие лактозу (например, молочные продукты, такие как молоко, сыр, масло), его организм расщепляет лактозу в галактозу и глюкозу, а затем дополнительно метаболизирует оба этих сахара.
Человеческий организм также может сделать «эндогенную» галактозу. Когда человек с галактоземией потребляет пищу, содержащую лактозу или галактозу, он не может полностью метаболизировать галактозу, поэтому она накапливается в клетках и тканях.
Другие молекулы, полученные из галактозы, такие как галактоза-1-фосфат (Gal-1P) также накапливаются в клетках и тканях пациентов с галактоземией, особенно если они потребляют высокие уровни диетической лактозы или галактозы.
Классические и клинические варианты галактоземии являются потенциально смертельными расстройствами. Если больной младенец продолжает пить молоко, у ребёнка могут развиться симптомы, которые прогрессируют в течение нескольких дней. Это:
вялость;- отказ от еды;
- неспособность набирать вес;
- рвота;
- понос;
- желтуха;
- кровотечения;
- коагуляционные дефекты;
- катаракта;
- жидкость в животе;
- повреждение печени и почек;
- смерть через несколько дней после рождения.
Диагностика проводится обычно в первые недели жизни при наблюдении за новорождённым скринингом, что является анализом крови из пятки.
Лечение
Лечение галактоземии требует немедленного и строгого исключения лактозы / галактозы из рациона ребёнка. Это обычно достигается путём переключения ребёнка с грудного молока или молочной смеси на употребление продуктов с низким содержанием галактозы, например, соевое молоко.
Однако даже при ранней диагностике и осторожном ограничении лактозы / галактозы из рациона пациенты с классическим и клиническим вариантом галактоземии по-прежнему подвергаются повышенному риску долгосрочных осложнений, которые включают нарушение речи и язык, задержки моторной функции или когнитивные и поведенческие нарушения. Некоторые пациенты испытывают многие из этих осложнений; другие — нет.
Такой симптом, как первичная или преждевременная овариальная недостаточность также очень распространена среди девочек и женщин с классической и клинической галактоземией. Доступен пренатальный диагноз с помощью генетического или биохимического тестирования.
Галактоземия Дуарте
Дуарте — галактоземия, гораздо чаще встречается у классических или клинических вариантов галактоземии, и также является результатом мутаций в гене GALT. Однако, вместо того чтобы переносить серьёзные мутации в обеих копиях своего GALT-гена, пациенты несут одну копию GALT с тяжёлой (G) мутацией и вторую копию GALT, которая только очень слабо нарушена. Ребёнок с галактоземией Дуарте, как правило, имеет одного родителя - носителя тяжёлой GALT-мутации, и один из родителей, который является носителем варианта Дуарте.
Пациенты с галактоземией Дуарте обычно показывают около 25% нормального уровня активности ГАЛТ в эритроцитах. Новорождённые с этой болезнью могут не проявлять никаких симптомов, таких как желтуха, при употреблении молока. Поэтому эксперты несогласны с тем, следует ли вводить младенцев с болезнью Дуарте на диету с ограничением лактозы / галактозы, и никто не знает, подвержены ли дети или взрослые с вариантами галактоземии Дуарте повышенному риску долгосрочных осложнений.
Исследования дают неоднозначные или неубедительные результаты, поэтому для ответа на этот вопрос необходимо провести больше исследований. Если долгосрочные осложнения развития встречаются у пациентов с галактоземией Дуарте, они, как правило, более мягкие, чем у пациентов с классической галактоземией. Кроме того, считается, что у девочек и женщин с галактоземией Дуарте нет преждевременной овариальной недостаточности.
Новорождённые с галактоземией Дуарте могут быть диагностированы одним и тем же методом скрининга новорождённых, который обнаруживает классическую или клиническую галактоземию. Получение «нормального» новообразованного результата скрининга новорождённых для галактоземии, следовательно, не исключает диагноза Дуарте.
Галактоземия дефицита галактокиназы
Дефицит галактокиназы обусловлен наследованием вредных мутаций в человеческих генах GALK1, приводящим к потере активности галактокиназы (GALK). Как и пациенты с потерей активности GALT, пациенты, у которых отсутствует активность GALK, не могут полностью усвоить галактозу, поэтому, если они потребляют диету с высоким содержанием лактозы / галактозы, они накапливают высокие уровни метаболитов галактозы, включая галактолит и предположительно галактонат. В отличие от пациентов, у которых отсутствует активность GALT, пациенты с дефицитом галактокиназы не накапливают высокие уровни Gal-1P, потому что GALK является ферментом, синтезирующим Gal-1P.
Дефицит галактокиназы очень редко встречается и не обнаруживается многими программами скрининга новорождённых, поэтому трудно провести длительные последующие исследования большого числа пациентов с диагнозом дефицита галактокиназы. Поскольку состояние пациентов с дефицитом галактокиназы после диетического галактозного ограничения улучшалось, потеря галактокиназы считалась относительно мягкой, независимо от диеты.
Это предположение было поставлено под сомнение в 2011 году, когда исследователи сообщили об идентификации и наблюдении 18 пациентов с галактокиназной недостаточностью, обнаруженных в Германии, путём скрининга новорождённых в период с 1991 по 2010 год.
Несмотря на их раннее выявление у половины пациентов присутствовала «умственная отсталость», связанная с «плохим соблюдением» диетического ограничения галактозы. Отмеченные отрицательные результаты не ассоциировались с кровным родством в этих семьях. Этот результат допускает возможность того, что накопление метаболитов галактозы, отличных от Gal-1P, у этих пациентов способствовало повышению риска умственной неполноценности.
Галактоземия дефицита эпимеразы
Дефицит эпимеразы является результатом наследования вредных мутаций в гене GALE человека, что приводит к частичной потере активности фермента UDP-галактозы 4 эпимеразы (GALE). Как и пациенты с потерей активности GALT или GALK, пациенты с ослабленной активностью GALE не могут полностью метаболизировать галактозу. Однако, в отличие от пациентов с классической галактоземией или галактокиназной недостаточностью, у всех пациентов с дефицитом эпимеразы до настоящего времени наблюдалась лишь частичная потеря активности фермента.
Пациенты с ослабленной активностью GALE могут быть классифицированы как имеющие одну из трёх форм дефицита эпимеразы:
(1) генерализованный дефицит эпимеразы, который является результатом глубокой, но не полной потери активности GALE,
(2) дефицит промежуточной эпимеразы, являющийся результатом частичной, но неглубокой потери эпимеразной активности в тканях
(3) дефицит периферической эпимеразы, который является результатом потери активности эпимеразы только у некоторых типов клеток (например, эритроцитов), но не у других (например, лимфобластов или печени).
Что касается клинической тяжести, общий дефицит эпимеразы подобен классической галактоземии, дефицит периферической эпимеразы обычно считается доброкачественным, а недостаток промежуточной эпимеразы, имеет неизвестное клиническое значение. Обобщённый дефицит эпимеразы крайне редок; другие формы дефицита эпимеразы могут быть гораздо более распространёнными, особенно в конкретных популяциях. Поскольку многие программы скрининга новорождённых не обнаруживают дефицит эпимеразы, точная распространённость в большинстве популяций остаётся неизвестной.
Новорождённые с дефицитом эпимеразы могут или не могут быть обнаружены с помощью скринингового теста для новорождённых на галактоземию. Получение «нормального» результата скрининга новорождённых для галактоземии, следовательно, не исключает диагноза дефицита эпимеразы.
Лечение
Не существует лечения от дефицита ГАЛТ. У наиболее сильно пострадавших пациентов лечение включает в себя бесплатную диету без галактозы. Раннее выявление и применение модифицированной диеты значительно улучшает дальнейшее состояние пациентов. Степень остаточной активности фермента GALT определяет степень диетического ограничения. Пациенты с более высоким уровнем активности остаточного фермента обычно могут переносить более высокие уровни галактозы в своих рационах. По мере того, как пациенты становятся старше, диетические ограничения часто уменьшаются.
После диагноза диеты пациентов часто дополняются кальцием и витамином D3. Долгосрочные проявления заболевания ещё недостаточно изучены. Такие проявления включают в себя:
- овариальную недостаточность у женщин;
- атаксию;
- задержки роста.
Регулярный мониторинг пациентов с дефицитом GALT включает определение уровней метаболитов (галактоза-1-фосфат в эритроцитах и галактитоле в моче) для измерения эффективности и приверженности диетической терапии, офтальмологического исследования для выявления катаракты и оценки речи, с возможностью речевой терапии, если очевидна выраженная словесная диспраксия.
